Quatre laboratoires français, dont l’Institut des biomolécules Max Mousseron, s’unissent dans le programme national Gavo pour créer une librairie pas comme les autres… Objectif : synthétiser un grand nombre d’analogues de nucléosides et de nucléotides afin de tester leur efficacité dans la lutte contre les virus à ARN et plus particulièrement contre le Sars-Cov-2, responsable du Covid-19.

« La stratégie actuelle de lutte contre le Sars-Cov-2 passe par le vaccin et c’est une très bonne chose, mais tout le monde n’a pas accès à la vaccination. Il faut donc poursuivre la lutte pour soigner et guérir les patients atteints de cette maladie » débute Jean-Jacques Vasseur, directeur-adjoint de l’Institut des biomolécules Max Mousseron (IBMM). Au cœur de cette lutte, on trouve les nucléosides et les nucléotides. Ces constituants des acides nucléiques, présents dans 50 % des médicaments anti-viraux, sont une des grandes spécialités des chimistes du DACAN, pour département des analogues et constituants des acides nucléiques, au sein de l’IBMM. « Nous sommes impliqués dans cette thématique depuis une quarantaine d’année », ajoute le chercheur.

 « Génération d’anti-viraux originaux »

Une compétence reconnue qui a donc permis au DACAN, et à ses deux équipes, ChemBioNAC et NuEP, respectivement dirigées par Michaël Smietana et Suzanne Peyrottes, d’intégrer le programme Gavo. Gavo pour « Génération d’anti-viraux originaux ». Un projet réunissant un consortium français de chimistes autour de Jacques Lebreton, chercheur au laboratoire Ceisam de Nantes. « Il nous a contacté suite à une discussion avec Jacques Maddaluno, le directeur de l’Institut de chimie du CNRS. Dans le contexte du Covid, ce dernier a accordé une subvention exceptionnelle de 700 000 euros pour la création de ce consortium qui réunit l’équipe de Jacques Lebreton à Nantes, l’Institut de chimie organique et analytique (ICOA) à Orléans, le laboratoire de physique et chimie théoriques (LPCT) à Nancy et bien sûr, nos deux équipes à l’IBMM. »

Leur objectif commun ? Découvrir de futurs médicaments basés sur les nucléosides pour combattre le Sars-Cov-2 et les virus à ARN en général mais pas seulement. « Ces composés pourront aussi être testés vis-à-vis de certaines cibles cancéreuses, explique Michaël Smietana, responsable de l’équipe ChemBioNAC. Ces recherches permettront de disposer d’une chimiothèque nationale dédiée aux acides nucléiques », autrement dit une banque de nucléosides modifiés en vue de tromper les mécanismes intimes des virus. Explications.

Bloquer la réplication virale

Les segments d’ARN, libérés par les virus pour se répliquer au sein de la cellule infectée, sont constitués d’une succession de nucléotides. En incorporant à l’ARN du virus un analogue de nucléoside, autrement dit un nucléoside modifié, on peut bloquer ou freiner la réplication du virus et donc sa propagation dans l’organisme. Un mécanisme déjà utilisé lors de la conception de très nombreux antiviraux, à condition d’avoir à sa disposition le bon nucléoside adapté aux caractéristiques du virus ciblé, car chacun va utiliser des enzymes qui lui sont spécifiques pour mener à bien son processus de réplication.

C’est l’action de ces enzymes, appelées ARN polymérases, que les chercheurs de Gavo vont donc tenter de cibler en fabriquant des molécules originales. « Il ne s’agit pas de faire des nucléosides naturels, la nature sait très bien les faire, mais de les modifier afin d’en augmenter l’efficacité et d’en faire de véritables médicaments. Il existe une force dans ce domaine en France » rappelle Jean-Jacques Vasseur. Et notamment à l’IBMM où les activités sur les acides nucléiques et leurs composants initiées par le professeur Jean-Louis Imbach dans les années 1970-80, couvrent toute la palette de la chimiedes nucléosides aux oligonucléotides. Pour exemple, la telvibuvine, nucléoside de synthèse, est un médicament contre l’hépatite B commercialisé depuis 2007 par Novartis et co-découvert par Jean-Louis Imbach et Gilles Gosselin. La plateforme montpelliéraine Virocrib participera également au programme en testant ces composés sur des cellules infestées par le Sars-Cov-2.

Un consortium voué à perdurer

Prévu pour une durée initiale de trois ans, ce programme permet aux équipes montpelliéraines de financer un post-doc pour un an et une thèse de doctorat qui débutera en septembre ou octobre prochain. « Ils rejoindront notre équipe composée de quatre chercheurs permanents : Suzanne Peyrottes, Christophe Mathé, Michaël Smietana et moi-même. Nous pourrons bien sûr nous appuyer sur les infrastructures du labo, son matériel, voire ses ressources humaines » précise le directeur-adjoint de l’IBMM. Ce consortium aura, nous l’espérons, vocation à perdurer dans le temps, et même à être étendu à d’autres équipes au niveau national et idéalement d’y inclure des partenariats industriels ».